人工智能+蛋白质组学：药物研发的生物学底层变革(上)

全体看来，药物研发的体系，构建于生物学原理与规律的基础之上。生物学的提高，可以在深度与广度上片面影响药物研发的一切范畴。


那么人工智能对蛋白质组学认知的提高，会从哪些方面影响和改变药物研发呢？


为什么药物会脱靶？为什么药物会有重定向？药物临床实验的结果可以预测吗？药物临床实验为什么会失败？


本文作者西湖大学蛋白质组学大数据实验室担任人郭天南教授，长期从事蛋白质组学相关研讨，并将其运用于临床样本的大队列（包括甲状腺癌、前列腺癌等），结合人工智能探求生物标志物，在国际上率先提出将蛋白质组大数据和人工智能相结合的研讨策略。本文将分为上、中、下三篇，从蛋白质组大数据与人工智能的角度对上述成绩停止阐述。


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蛋白质是生命的基础，但是核心奥妙远未解开
一切生命的表现方式，本质上都是蛋白质功能的表现。假如我们可以了解细胞、组织乃至整个生命体内蛋白质的组成及其活动规律，透彻地了解不同组织器官在不同生理病理形状下蛋白质组的构成和动态变化，就会对疾病的发生、发展、转归等过程有一个片面的看法，把握疾病诊治的关键，提高药物开发的效率。


理想上，蛋白质研讨的宏大价值，早在20年前就被高度关注。在人类基因组计划完成后，有迷信家在《Science》杂志兴奋地预言，蛋白质组学将很快取代基因组学成为生命迷信研讨的焦点。《Nature》杂志的专刊则在分明版面报道了人类蛋白质组学组织（HUPO）的成立，并宣告生命迷信正式进入蛋白质组学时代。可以说，蛋白质组学在诞生之初，在迷信界光环熠熠，工业界也对之热情弥漫。但是20年后的明天，与基因组学相比，蛋白质组学的迷信研讨停顿和市场化程度却远远落后。总体来看，蛋白质组学研讨目前并未像基因组学那样，在迷信研讨产生宏大的学术价值，在经济范畴构成一个高度规模化的基因产业；相反，其在疾病诊疗和药物开发等范畴产生的影响非常有限。因此，蛋白质组学甚至常常被人遗忘。

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传统的蛋白质组学研讨的技术和方法，不合适复杂的蛋白质系统
有人说，“生”在基因组，“命”在蛋白质组。蛋白质组研讨对于生命迷信的价值是无须置疑的。


蛋白质组学发展如此滞后的缘由是什么呢？很大程度上是由于蛋白质组学研讨面临宏大的技术应战：传统的蛋白质组学分析技术和方法，并不完全合适用来研讨蛋白质系统。


蛋白质系统本身是非常复杂的。人体的一个细胞当中，就包含有数万个蛋白质。这些蛋白质可以运输到不同的地方（如细胞膜、细胞核、线粒体、内质网等），可以互相构成复合物，可以不停地生成和降解，还可以发生翻译后修饰（如磷酸化、乙酰化修饰等）。

一个细胞内一切蛋白质的集合称为蛋白质组

因此，与基因组相比，对复杂的、动态的蛋白质系统的研讨更为复杂和艰巨。一个人从出生到死亡，绝大多数状况下，基因都是不变的，这也是基因可以用于身份鉴定的缘由。但是蛋白质组学则不同，在不同的健康形状下，人体内的蛋白质每时每刻都在发生变化。


那么，对于蛋白质组这样的复杂系统的研讨，目前的技术方法是什么样的呢？这就要说到传统的蛋白质组学分析技术和方法的局限性。详细有二：


其一，在研讨思绪上，传统蛋白质组学是盲人摸象。古代生命迷信与医学研讨，很多时分运用Western Blot、ELISA等基于抗体的方法，来测量几个或者是几十个蛋白质（普通不会超过100个）。在测量对象的选择上，研讨者普通只选择本人以为重要的、感兴味的蛋白质。这种研讨的客观性极易带来研讨方向、结果的片面性。比如，一个药物进入细胞后，能够会作用于许多蛋白质，但研讨者能够仅仅测量细胞内数万个蛋白质当中的几十个，然后分析数据、得出结论、发表论文。而理想上，除了这几十个蛋白质之外，能否还有其他与该药物相关性更强的蛋白质，它们如何互相作用的等等，均无从得知。


其二，在统计方法上，传统的蛋白质组学研讨分析方法很难用来了解整个系统。蛋白质系统的复杂程度远远超出我们的普通认知。当我们经过抗体检测，用Western测量10个蛋白质的时分，仅仅经过条带的粗细，肉眼就可以判别蛋白质的表达丰度。但是假如想动态地监测不同工夫范围内的几千甚至上万个蛋白质的变化状况，我们就很难用肉眼去观察并得出有效的实验结果。此外，对这些数以千计的蛋白，也很难为它们都找到逐一对应的抗体来停止鉴定。


不能直接用肉眼观察，那应该怎样样去获得有效数据呢？之前研讨者运用统计分析的方法，但之后发现这种方法具有极大的局限性。由于传统的统计分析方法只能思索到研讨者曾经预设好的影响要素。此外，还有大量的研讨者认知范围之外的变量，它们是客观存在的。而对于这些认知范围之外的要素，假如没有很好的定量方法和分析方法去看法，就很难真正明晰地了解整个生物系统。因此，蛋白质组学的研讨，必须找到可以婚配这种复杂系统的分析技术和方法。（本文由智药邦侯小龙整理）

文｜郭天南

来源｜中国食品药品网