人工智能+蛋白质组学：药物研发的生物学底层变革(下)

蛋白质是生物功能的次要表现者，它经过本身的一些活动，如修饰加工、转运定位、结构变化，以及蛋白质之间的互相作用等，控制和调控着生命体的许多活动。由于蛋白质组学可以在蛋白质程度上获得关于疾病发生发展、细胞代谢等过程的全体看法，因此也影响着药物研发的方方面面。


特别是人工智能+蛋白质组学的运用，将在药物的靶点确认、药物作用机制等研讨方面发挥重要作用，甚至在受试者挑选、药物重定向、药物临床实验结果预测等方面也会有严重价值。笔者（注：西湖大学蛋白质组学大数据实验室担任人郭天南教授）在国际上初次提出“蛋白质组大数据”的概念，下篇次要讨论“人工智能+蛋白质组学”对药物研发带来的打破及相关技术成绩。



新靶点的开发
与国内不同，国外制药公司非常注重开发新的药物靶点。目前曾经发现的药物靶点约有500个， 而约40%的药物是以G蛋白偶联受体为靶点发现和设计的。郭天南教授正在同多个国际制药公司合作开发药物靶点。他以为，假如要找新的药物靶点，运用蛋白质组的方法将会非常有效。比如，他们曾经经过测量恶性程度添加的大肠癌患者中病理组织的蛋白质组，找到了治疗大肠癌的潜在的新靶点。此外，其研讨团队还在探求针对一些医学指征的新的药物靶点，寻觅药物疗效的生物标记物。

药物活性分析

在药物活性测试的环节，假如加入人工智能+蛋白质组学，那么就可以更为准确地评价药物的活性，从药物相关的细胞实验中获得更多的信息。比如MTT实验，普通做法仅仅是检测细胞能否死亡；但假如细胞样品用来做蛋白质组分析，就可以对药物的活性有更深化的了解，甚至可以将这个细胞用几十、几百、或者数以千万计的药物处理后，分析蛋白质组的变化。这样对药物作用的了解就会完全不同。

受试者挑选

药物临床实验的失败有各种缘由，人工智能+蛋白质组学可以运用于受试者挑选。假如能在受试者入组前将其蛋白质组先停止解析，扫除既定药物靶点相关通路没有激活的受试者，那么药物临床实验的成功率有能够会大大提高。

药物临床实验结果预测

人工智能+蛋白质组学还可以用来预测临床实验结果。普通状况下，一个临床实验需求几个月完成，几个月之后才能评价结果的好坏。假如在用药之后，可以定期搜集受试者的尿液和血液，针对有效者和有效者的生物样品蛋白质组建立机器学习模型，那就有能够对患者、某种治疗的疗效停止预判，延长临床实验的工夫。

药物的结合运用

很多肿瘤，假如只运用一种药物，很容易产生抵抗，通常需求两三个药结合运用，才能达到治疗的效果。但是众多组合如何选择？实际上，可以测定每个药物影响的蛋白质的数据，结合人工智能模型，来分析结合运用会影响什么样的通路，作出判别。笔者团队曾经为各种各样的疾病，如肺癌、肝癌、胃癌等建立了蛋白质数据库。蛋白质数据库是个系统工程，数据库越片面，越能表现蛋白质组大数据的效能。一旦数据库足够大，那么就有能够对生物医药产生宏大且直接的价值。

人工智能+蛋白质组学可行性的技术保证

工欲善其事，必先利其器。人工智能+蛋白质组学的研讨得以疾速推进，与蛋白质组学分析技术的晋级亲密相关。次要晋级包括三方面：采样技术、样本制备和分析速度。以前蛋白质组学分析的组织样本体积需求黄豆大小，如今采样量可以减少到1毫克、甚至0.1毫克，都可达到异样的实验目的；以往一次蛋白质组研讨可以分析1000~3000个蛋白质，如今经过技术优化，可以一次性分析上万个蛋白质。此外，一个很重要的停顿是，研讨团队开发了基于压力循环技术的临床样本的多肽制备方法，可以从1立方毫米（1～2毫克）的临床组织样品中提取50～200微克的多肽，满足上百次质谱分析的用量，从而大大降低了临床病理组织的储存成本。

将来更需求分子程度的大数据

通常所说的大数据，如病例材料、图像材料、免疫组化、超声、心电图的数据等，次要是文本、影像、声响层面的数据。理想上，在分子层面上更需求大数据。一个细胞中就包含数万个蛋白质，并且一切蛋白质都处于不停地生成和降解当中。对于这样一个复杂的微观的分子世界，目后人类所了解的信息照旧太少。


蛋白质组学研讨就可以在这个微观世界中经过测量大量的数据，来了解我们如今不可以了解的跟健康相关的现象、疾病的征兆、最佳治疗药物的选择等等。这有能够完全颠覆社会和大众对健康的了解和对疾病的管控。假如蛋白质组学研讨的数据足够丰富，那么人类大健康就进入了另外一个全新的层面和不同的维度。


此外，病理学上更需求分子程度的大数据来协助疾病诊断。笔者以为，对疾病的了解，以前中医最传统的是望闻问切。后来，东方医学经过解剖实验，发现了各种器官，并且观察出咳嗽的同时肺部存在着成绩，再后来发明了显微镜，可以看到光滑的皮肤实践上是由有数个细胞组成，发展了古代病理学。如今的病理诊断次要依赖于细胞程度的形状学检测。

新冠病人的睾丸组织切片以及组织内分明下调的蛋白及相关通路表示图


左图是因新冠逝世的患者的睾丸病理切片，可以看出间质细胞的个数在新冠患者中减少。右图是添加了蛋白质组学研讨后，可以看到的分子程度的改变。很多在病理学上看来是相近或一样的病理形状，我们经过蛋白质组学就可以发现一些重要的差别，准确地说，即在蛋白质程度上会比细胞程度看到得更早、更分明，且“分辨率”更高。分子程度的大数据同时对药物研发大有协助。普通来说，很难只经过病理分析来选择治疗药物。但假如能了解了分子程度的改变，就可以找到药物靶点。

小结

蛋白质组学的研讨，最近遭到的注重程度越来越高。2018年，科技部组织了国际大迷信计划，在全国范围内提交央求的500多个项目中，只要3个项目当选为国际大迷信计划的第一批项目，其中就包含中国迷信院院士贺福初教授指导的人类蛋白质组计划2.0和蛋白质组驱动的精准医学项目。展望将来，笔者以为，大健康未必只是关乎健康的事情，它同时存在于人工智能的方法运用范围之内。假如可以将大健康与人工智能结合起来，不管从学术角度，从生物学原理的必要性角度，还是从市场、社会的需求来说，都将是时代的大趋向。 （本文由智药邦侯小龙整理）

文｜郭天南

来源｜中国医药报