北京工夫2021年6月29日晚23时，美国普林斯顿大学教授颜宁与清华大学助理教授闫创业研讨组、西湖大学鄢仁鸿博士等合作在《细胞报告》上发表了一项最新研讨成果，进一步揭示了胆固醇代谢的关键调控机理。
“这项工作有两大亮点：第一是用AI技术辅助解析中低分辨率的结构，第二是进一步了解了Scap蛋白和Insig蛋白作为细胞内胆固醇感应器的工作机理。”颜宁告诉《中国迷信报》。
人体如何经过负反馈调理机制维持胆固醇的稳态？这是一个非常经典的迷信成绩。诺贝尔生理或医学奖得主Joseph Goldstein和Michael Brown，在上世纪90年代鉴定出的胆固醇代谢调理机制——SREBP（Sterol Regulatory Element-Binding Protein）信号通路扮演了非常重要的角色。
Scap和Insig是SREBP通路中的两个关键蛋白，它们之间由胆固醇分子或胆固醇衍生物介导的互相作用，可以调控SREBP转录因子的活性，实如今细胞内胆固醇含量降低时激活其摄取和合成基因的表达，而在含量降低后抑制这一过程，从而完成负反馈调理形式。不断以因由于技术难度较高，这个通路的结构生物学研讨不断停顿缓慢。
颜宁曾笑言SREBP通路是本人的“初恋课题”：2001年她初到施一公教授实验室读博，第一个课题便是针对SREBP通路的结构生物学与生物化学研讨；2005年做博士后的第一个课题是SREBP通路中的膜蛋白；在清华独立指导实验室之后的第一个科技部973项目也是针对SREBP通路的结构生物学研讨。
2021年1月，颜宁和闫创业、鄢仁鸿等人在《迷信》上发表一项重要研讨，初次获得了跨膜区平均分辨率约3.7埃的人源Scap与Insig-2蛋白复合物的电镜结构，明晰到可以直接观测分子间互相作用细节。他们还在在Scap和Insig-2互相作用界面上初次看到了具有重要功能的分子25-羟基胆固醇（25HC），颠覆了此后人们对25HC 结合位点和调控机理的认知。
此次发表的论文是上一篇论文的延续。“此前的研讨报道，Scap和Insig之间的互相作用有两种途径，一种是由25HC介导，另一种则是由胆固醇结合在胞外侧可溶区部分的loop1下去介导。”论文第一作者兼共同通讯作者鄢仁鸿博士对《中国迷信报》说，“上一篇发表于《迷信》的论文曾经揭示了由25HC介导的Scap和Insig在跨膜区部分的作用细节，而本篇论文则是试图解析Scap在胞外区Loop1和Loop7的作用机制。”
图：最新的Scap和Insig复合物的冷冻电镜结构揭示了SREBP信号通路中的固醇感受机制。
研讨人员经过去垢剂挑选的方法进一步优化了Scap和Insig的复合物样品，可以获得Scap的loop1和loop7的中低分辨率密度图，但并不足以搭建它的原子模型。如何用相对较低分辨率的图像做好结构解析？研讨人员采用了腾讯公司开发的AI工具“tFold”来对Scap蛋白在胞外区的结构停止预测，同时结合较低分辨率的电子密度图停止最终的结构模型搭建。“这项技术的优势是经过人工智能的方法，结合蛋白质氨基酸序列特征，可以较好预测出一个相似的结构模型，从而加快我们对蛋白质结构的了解。”鄢仁鸿说。
本研讨还有一个不测播种：研讨人员用一种被称为“洋地黄皂苷 （digitonin）”的去垢剂将蛋白质从细胞膜上抽提出来，却初次发现这种物质在结构上可以特异性地替代25HC，促进Scap和Insig之间的互相作用。这或将为胆固醇调理新药研发提供一个潜在靶点。
“胆固醇代谢与人类健康的次要杀手之一——心脑血管疾病毫不相关。深化探求SREBP通路的分子机制可以加深我们对胆固醇调控的看法，有助于针对性地开发降血脂药物，改善心脑血管疾病。”鄢仁鸿表示，“目前我们曾经成功解析了Scap和Insig复合物在胆固醇衍生物25HC分子介导下的结构，但是对于Scap蛋白受胆固醇分子调控的分子机制还无法解释，这些成绩有待进一步研讨。”
相关论文信息：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109299
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