前列腺癌是世界上比较常见的男性恶性肿瘤之一，也是男性癌症死亡的第二大原因。所以，开发用于治疗前列腺癌的有效疗法一直是科学研究的主要焦点。雄激素受体(AR)及其下游信号传导在局部和转移性前列腺癌的进展中起关键作用。已经开发了许多靶向AR的药物来治疗晚期前列腺癌，包括阿比特(Abiraterone，阻断雄激素合成)；以及恩杂鲁胺(Enzalutamide)和阿帕鲁胺(Apalutamide，ARN-509)，它们与AR结合并起到AR拮抗剂的作用，但对这些靶向AR的药物耐药性通常在治疗后18个月内出现。在大多数对这些靶向AR的药物耐药的前列腺癌中，AR信号传导保持功能活跃，并继续在肿瘤进展中发挥关键作用。AR基因扩增、点突变和交替剪接已被确定为是这些靶向AR的药物产生抗性的一些主要机制。所以，迫切需要开发靶向AR治疗前列腺癌的新治疗策略，特别是转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。即使前行有阻碍，冷冻电镜也要不屈不挠，奋勇向前，在市场的大海里劈波斩浪，直挂云帆，竭力争先。在北京，杭州等地都配备了最先进的冷冻电镜，特别是利用X射线晶体学难以解析的膜蛋白等蛋白质。https://www.shuimubio.com
近年来，基于蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)策略的蛋白质降解已成为一种很有前途的药物发现方法。PROTAC技术是近年来发展起来的一种有效的内源性蛋白质降解工具，可以通过泛素-蛋白酶体系统(UPS)对靶蛋白进行泛素化降解，从而达到抑制肿瘤生长的作用。许多关于PROTAC技术的研究证明了对PROTAC技术降解靶蛋白的可行性。迄今为止，已经报道了许多类别的PROTACAR降解剂。
在本项研究中，研究人员使用沙利度胺招募cerebloncullin4AE3连接酶并通过连接器的刚性化，研究人员在小鼠中发现了具有良好口服药代动力学特性的高效AR降解剂，其中ARD-2128是比较佳化合物。ARD-2128在小鼠体内的口服生物利用度达到67%，通过口服给药有效降低AR蛋白并抑制肿瘤组织中的AR调节基因，从而有效抑制小鼠肿瘤生长而副作用。
研究人员通过静脉给药和口服给药在小鼠体内评估了五种高效AR降解剂的药代动力学(PK)。PK研究在上海美迪西生物医药股份有限进行。PK数据显示，五种高效的AR降解剂都具有良好的整体PK曲线。具有低清除率(12–32mLminkg)和中高等稳态分布容积(Vss介于15和68Lkg之间)。每种化合物在静脉给药后具有较长的半衰期(T12)，范围为115至276小时，口服给药后半衰期为112至678小时。此外，研究人员评估了ARD-2128在小鼠、大鼠、狗、猴子和人类中的血浆和微粒体稳定性。此项研究也是在上海美迪西生物医药股份有限进行的。数据显示，ARD-2128在所有五个物种中均具有出色的血浆和微粒体稳定性。综上所述，PROTAC技术可用于开发治疗前列腺癌的口服活性AR降解剂。
参考文献：
[1]XinHan,etalStrategiestowardDiscoveryofPotentandOrallyBioavailableProteolysisTargetingChimeraDegradersofAndrogenReceptorfortheTreatmentofProstateCancerJMedChem2022Sep9;64(17):12831-12854DOI:101021acsjmedchem1c00882 |
