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标题: AI+合成生物学助力稀有病基因治疗：赛业生物董事长韩蓝青专访 [打印本页]

作者: 张美嘉o7a 时间: 2021-6-30 18:10
标题: AI+合成生物学助力稀有病基因治疗：赛业生物董事长韩蓝青专访
赛业在稀有病及基因治疗范畴正在积极规划，赛业是做大小鼠基因编辑的公司，为什么会进入这个范畴呢？

经过制造体内和体外的基因编辑及基因人源化鼠模型，可以协助基础研讨者停止基因功能研讨，也可以协助药物开发者停止药效学研讨。过去十几年我们次要做这类大小鼠基因编辑模型和细胞基因编辑模型，当然我们的工作还远不局限于此。
稀有病多由单基因渐变惹起，大多数病人都无药可医，他们只能默默承受甚至早早夭折。近年来随着我国国力加强，稀有病这个不被制药业看重的范畴末尾遭到更多关注，我国也末尾制定稀有病的种类名录。近几年东方国家在基因治疗上的打破也使范畴迅速升温。这个范畴，在小鼠模型上展开研讨几乎是不可跨越的第一步，这正好是我们赛业生物的专长。

稀有病的发病机理都清楚了吗？稀有病为什么要用基因治疗呢？

本世纪初迷信家刚刚拿到人类基因组计划的第一个草本的时分异常激动，以为我们很快可以经过解读基因组来攻克人类疾病，随后，一大批基于基因组学的生物制药公司也应运而生。但很快大家发现事情没有这么简单。人类基因组是一本没有太多注释的天书，要解读它还要拿出比完成人类基因组计划大百倍千倍的努力。20年过去了，虽然成绩照旧是远远多于答案，但却曾经发生了翻天覆地的变化。在全球数以万计的迷信家的共同努力下，数以千计的基因病与数以千计的基因之间曾经建立起关联，我们对稀有病的发病机理也越来越清楚了，这就给我们下一步对症下药创造了条件。
理想上，我们每个人身上都携一些隐性致病渐变，没有一个人的基因是完美的。人群中单个基因上的致病渐变大都是小概率事情，因此这些单基因渐变导致的疾病往往也是稀有病，但由于稀有病种类繁多，已知的就不下七千种，所以触及全球的病人总数也达到了3.5亿。这些疾病几乎都是由于基因缺陷所致，现有的治疗手腕效果甚微，而在基因层面上去干涉有能够在根本上处理成绩。

那稀有病基因治疗为什么如今会热起来呢？

基于二代测序的基因组学和数据共享加速了新的致病基因的发现，基因治疗范畴的技术提高和成功案例让我们对稀有病治疗燃起了希望。在这个近些年热起来的新范畴，我们赛业有自然优势来伴跑范畴的研讨者。过去十多年，赛业生物的工作次要是用基因编辑鼠模型和基因编辑细胞模型协助迷信家解读人类基因组这本天书，在这个过程中，我们积累了大量的生物信息及基因编辑方面的数据，在本范畴持续的深耕也让我们在基因编辑技术方面不断走内行业前沿，结合赛业生物在人工智能范畴的深度探求，置信我们可以给迷信家们提供更高效的基因功能解析与基因治疗处理方案。

您提到了人工智能，人工智能在这外面能起到什么作用？

首先没有大数据，AI就很难有用武之地。随着二代测序技术的普及和数据的全球共享，生物医学研讨早已进入大数据时代，但生信分析的手腕还相对滞后，比如传统的GWAS在过去20年中虽然中规中举，但并没有给我们带来什么惊喜。相比之下，去年Alphafold2预测蛋白结构给生物界带来了宏大震动，我们曾经看到AI片面进军生物界的先兆。
自然界很多东西的特征的一切能够性陈列组合可以了解为一个超高维空间的集合，在这个几乎有有限能够性的混沌的超高维空间里，存在着极多数有逻辑的特征，比如在一切氨基酸序列陈列组合的能够性中存在着可以折叠成蛋白质的序列，这些序列只要全部序列的10的20次方分之一，而生命需求的蛋白质又是这些可折叠的蛋白质中的极多数，要找到它们好像大海捞针。AI可以对海量但有限的数据停止学习，从而对这个超高维空间的特征构成一种了解，之后AI可以在这个了解的基础上做出预测，指点我们迅速找到我们想要的逻辑。
生命的一个重要特性是渐变引入多样性并经过迭代不断顺应新环境。基因和蛋白的多样性可以体如今它们在各自的超高维能够性空间中的大量可存活方式，Alphafold2就是在过去50年积累的海量蛋白结构的数据基础上用电脑神经网络建立了基因序列和蛋白结构在两个超高维空间的映射关系，它的运用将是颠覆性的。异样，我们也可以建立基因渐变与疾病、蛋白结构与功能、人的基因与小鼠的基因等等之间的映射关系，让AI指点我们去做实验，这样不但可以大大提高效率，节省成本，甚至可以把我们带到以前去不到的远方，比如AI+合成生物学能够找到生物体中不存在但又对我们有用的抗体。

赛业也在做AI方面的工作吗？

去年我们便组建了生物大数据AI加生信的复合背景团队，团队成员包括生物学家、AI算法工程师、生信工程师和IT人员，我们正在稀有病基因治疗范畴建立数据集和算法模型，其中两个方面是我们关注的重点：一个是人类基因渐变的致病风险预测以及相应的小鼠疾病模型的设计；另一个是目前作为基因治疗最好载体的AAV病毒衣壳蛋白的设计优化。这个团队将和我们现有的业务团队严密配合为研讨稀有病及开发下游基因治疗的客户提供从渐变基因的致病风险评价到小鼠模型制造，到表型分析，到基因治疗方案，到AAV载体设计直至小鼠模型药效验证的全套服务，而AI的引入会大大提高这一进程的准确性和效率，这将是我们的核心竞争力。

您提到了人类基因渐变的致病风险预测，能详细引见一下吗？客户为什么会找你们评价？

我们的客户群中很大一部分是临床研讨者，他们常常会接触到各种特殊的临床案例，尤其是家族基因病的案例，在采集病人样本做二代测序和生信分析后数据会给研讨人员提示一系列有能够致病的渐变，这些研讨人员往往找我们做点渐变小鼠模型，希望经过在小鼠上做相应的基因渐变来模拟人的疾病表型。
由于难以在数百甚至上千个渐变中确定哪些渐变位点最终导致疾病的发生，在经过繁琐费时的生信分析以及湿实验验证后，研讨人员仍需求做多个甚至几十个基因渐变小鼠模型对后期预测的致病渐变做验证，然后对这些小鼠停止表型分析，进一步确定哪些渐变会导致小鼠出现人类基因渐变后的症状。
由于现有的研讨手腕难以对大量渐变位点做精准的分析，研讨人员做的大量的点渐变小鼠往往看不到表型，这形成了极大的资源糜费和工夫糜费。所以对于这样的客户，我们都建议由我们来为他们做一个数据分析，对他们手里的一系列基因渐变位点停止风险评价并根据风险程度高低排序，这样可以大幅度节省科研经费，延长研讨时长。
目前我们的方法次要是在现有数据基础上结合机器学习和深度学习训练各种模型，对基因渐变做各个层面的分析。我们对疾病类型、受影响的蛋白结构、组织类型、渐变地位等停止分类评价，充分思索各种要素，并思索之前能够被忽略的要素，这样可以大大提高命中率。要思索渐变影响的是结构性蛋白还是功能性蛋白，渐变对蛋白质折叠的影响，对RNA剪接的影响等等。我们用先验性的知识对模型停止训练，并且不断改进和丰富模型，以达到业内最高程度。我们计划于往年年底以数据库方式开放给全球研讨人员运用。

您提到基因治疗的第一步是拿到合适的小鼠模型，每种稀有病都对应一种小鼠模型吗？

我们清点了过往这些年做过的小鼠模型，其中数以百计的模型是和稀有病相关的。但如今我们会把工作做得更细致。我们调查了很多国内外的基因治疗研讨，第一步无一例外的是获得合适的小鼠模型。首先我们要了解客户需求，客户要处理什么成绩，有多少成分是做科研，有多少成分是做转化，我们会对症下药建议一个最佳的研讨途径。比如dystrophin的渐变会惹起DMD或BMD，但已知的致病渐变就有三千多个了，未知的能够更多。可以做一个简单的dystrophin敲除小鼠，也可以做模拟发病渐变的点渐变小鼠，模型的制造方法也可以多种多样，这些都可以根据治疗方案来确定。dystrophin这条基因太大了，但我们可以把一个小型化的micro-dystrophin用AAV带进体内，也可以用CRISPR或者单碱基编辑器去修正致病渐变，或者用反义寡核苷酸来形成致病外显子的腾跃，不同的方案需求不同的模型。

你提到了目前抢手的基因治疗载体AAV，这个你们也做吗？你们的优势是什么？

设计包装AAV并在小鼠上做实验是我们不断在做的事情。最近我们末尾做AAV的AI辅助定向退化。AAV的不同血清型及渐变有不同特性，比如包装效率、组织特异性、免疫逃逸等等。我们经过合成渐变库的方法去获得多样性的AAV，并停止体内和体外的实验以获得大量数据，再用这些数据去训练我们的机器学习或深度学习模型，并用这些模型去做我们需求的AAV衣壳蛋白的序列预测。这样的平台非常弱小，可以使AAV优化的效率有数量级的提高，并找到传统感性设计和定向退化找不到的更优序列。我们以为制药业的一个大趋向就是AI+合成生物学，一场革命曾经悄然兴起了。

AAV是基因治疗的一个非常好的载体，详细的基因治疗可以有哪些方案呢?

目前基因治疗体外次要用的是慢病毒，体内次要用的是AAV，做到临床阶段最多的还是用AAV把表达缺失或缺陷蛋白的基因带到体内。AAV+CRISPR或者单碱基编辑器还大多停留在动物实验阶段。我们还经过跟业内优秀的合作单位建立战略伙伴关系来应用最有效的基因编辑器来达到修复基因的目的，这项工作目前正在停止。

您也提到你们的客户能够会做转化，就是上临床对吧？

是的，我们的一些客户是希望能上临床的。假如在小鼠上的实验结果称心，下一步可以在大动物上做药效和安全性评价，这也是我们希望看到的。由于治病救人是我们和客户的最终目的。我们的合作伙伴中也有可以消费GMP级别AAV的公司，我们也欢迎我们的临床客户展开研讨者发起的临床研讨。

您是怎样对待基因治疗这种新兴治疗方式的？有伦理成绩吗？

有人说人类改变本身的基因是动了上帝的奶酪。的确如此，人类已从改造自然发展到改造自我，我以为基因治疗只需不触及生殖遗传，就没有什么可担忧的。目前的迷信发展曾经具有了基因治疗的各种要素。时不我待，对于稀有病患者、面对稀有病患者而一筹莫展的临床医生和从事稀有病研讨的迷信家来说，这扇大门打开得曾经太迟了，但一旦打开，后面会一片光明。
参与有奖调查问卷，助力遗传疾病研讨：https://www.wjx.cn/vm/rXnOdxR.aspx
同步采访已上传至腾讯视频，链接：https://v.qq.com/x/page/w3256hdbxmz.html
韩蓝青简介

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赛业生物科技董事长

清华珠三角研讨院人工智能创新中心主任

国家严重人才工程当选者

韩蓝青先生本科毕业于清华大学，后获得加拿大麦吉尔大学工程硕士和加拿大女王大学工商管理硕士，并于麻省理工学院研修，曾任职三洋电器和阿尔卡特等公司。2006年韩蓝青回国创立了赛业生物科技并任董事长至今。公司专业从事基因工程形式动物、细胞生物学产品及服务等前沿技术的研讨开发。在韩蓝青先生的带领下，赛业生物已成为知名的基于形式动物的国际化创新性CRO公司。
2017年韩蓝青先生受聘于清华珠三角研讨院任人工智能创新中心主任，承担过多个国家和省市级科研项目，深化探求AI在生物医学范畴的运用。韩蓝青带领的团队曾经在专业顶级学术刊物发表数篇重要文献，获得大量发明专利。

赛业生物

赛业生物科技集团是一家基于形式动物药物研发的国际化创新性CRO平台。依托于品系丰富的基因编辑小鼠资源库、高效且智能化的形式动物定制平台、药物挑选评价小鼠模型平台、一站式小动物表型分析平台、一站式无菌鼠技术服务平台及先进的细胞技术服务平台，建立了多位一体的创新性CRO平台服务网络，以服务于肿瘤、免疫、代谢、内分泌、心血管、神经及传染病等方向的迷信研讨及药物研发挑选，并与全球100多个国家和地区的数万名迷信家及企事业单位建立了广泛的合作，产品与技术已直接运用于包括CNS（Cell, Nature, Science）三大期刊在内的5200余篇学术论文。

作者: gu1591777 时间: 2021-7-1 07:00
无论是不是沙发都得回复下

作者: 花开那一天 时间: 2021-7-2 07:12
我也顶起出售广告位

作者: 很堕落 时间: 2021-7-2 22:23
非常看好未来的发展！

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