人工智能（AI）参与药物研发，通常的切入点有两种。第一种，也是最直接的，是设计与生成，如de-novo从头设计结构、分子片段生长、骨架跃迁等，它们可以产生大型的分子数据库供开发选择；第二种是分类与回归，如预测分子的毒性、油水分配系数、靶点结合强弱等性质，它们可以提示开发人员继续推进哪些分子。绝大多数AI+药物研发公司围绕着处理这些成绩而规划。
其真实新药研发的链条上，药物递送也是一个非常重要的成绩。尤其当我们运用诸如大分子药物、基因治疗药物等应用先进分子生物学策略开发出来的药物时，安全且高效的递送被以为是至关重要的。
而且根据NIH材料显示，无论大分子药物还是小分子药物，都能够由于与非目的靶点作用而产生严重的副作用。这类因脱靶导致的副作用严重限制了药物研发，尤其限制了针对癌症、神经退行性疾病和传染病的最佳治疗药物的开发。
所以说，药物递送的研讨需求迫切，一定会惹起越来越多的关注。曾经有AI生物技术公司末尾规划这一范畴。
一
处理药物递送的难题需求AI技术
目前，关于药物递送系统的研讨次要可分为4大方向：①递送的途径；②递送的载体；③装载的药物；③靶向的手腕。
其中，递送的载体是一个重要的研讨方向。越来越多的临床研讨，甚至曾经获批上市的药品运用了腺相关病毒（AAV）、慢病毒等病毒载体，或者脂质纳米粒（LNP）载体。例如应对新冠病毒的mRNA疫苗就运用了LNP载体，治疗脊髓性肌萎缩症的基因治疗药物Zolgensma就运用了AAV载体。但是载体的安全性、免疫原性、装载药物的才能等成绩还急需处理。
靶向的手腕，则是另一个重要的研讨方向。例如，如何让药物成功穿越血脑屏障保送到大脑中，对治疗脑肿瘤、阿尔茨海默病和帕金森等脑部的疾病至关重要。而且，递送的目的要求也将越来越精细，不只仅指靶向到达各类器官（心脏，肺，脑），到达组织类型（肌肉，神经），到达疾病特异性细胞，甚至要靶向到细胞外部的正确结构。这样的研讨意味着有能够将化疗药物准确递送至肿瘤细胞，将会极大减少传统化药的治疗副作用。
所以说，药物递送是既衔接药物的固有特性，又面对人体不同微环境的多变量的复杂成绩，而AI技术在管理大数据、分析或解释复杂数据上具有自然的优势。随着机器学习，特别是神经网络算法的发展，人工智能参与到药物递送范畴的研讨已是瓜熟蒂落。
二
国内外初创公司引见
1、Dyno therapeutics
Dyno公司成立于2018年，专注于应用AI技术开发基因治疗的AAV载体。往年5月份，Dyno宣布完成了1亿美元的A轮融资。
自然的AAV既容易被免疫系统辨认，又不具有特定细胞和组织的靶向性，所以治疗运用前须加以改造。传统的改造手腕是“定向退化”，由合成生物学家们随机渐变衣壳蛋白上与靶细胞直接接触的某个氨基酸，再实验评价此改变对AAV靶向目的组织能否有协助，不断反复迭代这样的渐变—评价—叠加渐变—再评价的循环。鉴于衣壳蛋白的序列空间非常大，导致这一工程艰巨又冗长，挑选才能远远跟不上市场的需求，发现速度缓慢，产量也遭到了限制。
所以，Dyno刚一亮相便惹起了众多基因治疗公司的关注。诺华与Dyno签署了合作协议，共同开发基因治疗严重眼病的新型AAV载体；Sarepta与Dyno签署合作协议，共同开发基因治疗肌肉疾病的新型AAV载体；罗氏旗下的Spark也与Dyno签署了合作协议，共同开发基因治疗中枢神经系统疾病和靶向肝脏递送的新型AAV载体。这些合作估计能为Dyno带来总计超38亿美元的资金。
图 1 Dyno therapeutics的技术流程（来源：公司官网，丰盛创投整理）
如上图所示，Dyno的技术平台将机器学习算法与生物学实验相结合。先设计一批AAV衣壳序列，合成后建成带DNA编码的衣壳数据库；经过新一代测序手腕，可以跟踪辨认库中衣壳的渐变；经过实验测量对成功治疗至关重要的参数，比如递送效率，对靶标的特异性，免疫系统反应，包装大小和制造特性这五大参数；再基于这些实验数据，训练机器学习模型来预测新序列的功能，构建出AAV衣壳在不异性质上的全景地图。不断循环这一过程，机器学习勾画的全景地图就会变得越来越详细。
最终可以达到，针对某一种疾病，某一种潜在的治疗方法，Dyno输入所需性质的参数，机器学习算法便可输入预测的衣壳序列，这就是希冀达到最佳治疗效果的AAV载体。
2、剂泰医药
剂泰医药成立于2020年，是由AI药物晶型研发公司晶泰科技孵化而来。作为国内首家AI驱动的药物制剂开发初创公司，公司于2020年12月完成数千万美元的Pre-A轮融资。
剂泰医药专注于药物递送、制剂研发，努力于用AI技术处理新药临床前制剂开发及药物递送设计到工艺放大整个链条上的详细成绩，曾经与华海药业、博腾药业达成战略合作协议。
从剂泰医药的成立上，可以较分明地表现出国内医药政策对市场的导向作用。集中带量采购紧缩国内仿制药的利润空间，倒逼相关药企寻觅创新的出路，要么展开风险和投入都较高的自主创新药研发，能够会花费10-15年工夫；要么停止制剂二类新药的研讨，例如与剂泰合作，能够只花费3-5年的工夫，便可以较低的成本进入市场。
所以，目前剂泰药业次要会以AI技术与量子化学相结合的计算手腕，为传统药企完成定制化的复杂制剂开发需求。与此同时，停止LNP载体的AI设计平台搭建，以期为国内众多的核酸类药物研发公司提供载体服务。
结语
目前看来，应用机器学习对传统药物在体内递送的研讨曾经相对较多。将来更多的研讨需求会集中在新型药物、精准治疗方面。
而如今，基因治疗依然受制于最大的瓶颈——“载体”，境况与数十年前无异，使得基因疗法的先驱吉姆・威尔逊博士对整个的病毒载体研讨感到“尴尬不已”。
这也许是由于我们了解的知识还不够多？也许是由于我们获得知识的速度还不够快？而AI技术可以从有别于人类思索方式的角度给我们带来更多、更有效的信息，完善我们的知识库，推进药物递送技术的开发，助力各类新型治疗药物达到它们应有的最佳治疗效果。
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丰盛创投
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